Zielsichere Medikamente im Visier
Auch das beste Medikament bleibt wirkungslos, wenn es nicht an den richtigen Ort gelangt. Eine Möglichkeit, das zu erreichen, sind Rezeptoren, die nur in bestimmten Zelltypen vorkommen. „Wir nutzen einen Rezeptor namens Langerin, der hervorragend dazu geeignet ist, Substanzen aufzunehmen, zu verarbeiten und Zellen gezielt zu manipulieren. Dieser Rezeptor kommt spezifisch in Langerhans-Zellen vor, einer Art von Immunzellen in der Haut“, erklärt Christoph Rademacher, Professor für Molecular Drug Targeting an der Universität Wien.
Seinem Team ist es gelungen, hochspezifische und effiziente Systeme zu entwickeln, die am Langerin-Rezeptor andocken. Daraus könnten sich Therapiewege für Autoimmunerkrankungen, Allergien, Infektionskrankheiten oder auch Impfstoffe gegen Krebs ergeben. Die Ergebnisse stammen aus früheren Arbeiten Rademachers am Max-Planck-Institut in Potsdam, wo er tätig war, bevor ihn seine Forschung nach Österreich führte. Nun arbeitet sein Team daran, die Systeme weiterzuentwickeln – unter anderem im Rahmen des vom Wissenschaftsfonds FWF geförderten Forschungsprojekts „Liganden-basierte Delivery-Vehikel für das murine Langerin“. Erste Resultate werden aktuell zur Publikation vorbereitet.
Neue Wege für Wirkstoffe
Die Forschung an zielgerichteten Transportsystemen ist für Rademacher ein Schlüsselaspekt in der modernen Arzneimittelentwicklung, sei es für Medikamente auf Basis der Genschere CRISPR/Cas9 oder für solche, die auf RNA-Ebene wirken. „Die entscheidende Frage ist: Wie bekomme ich den Wirkstoff in eine spezifische Zelle, ohne andere Zellen zu beeinflussen? Darum kümmern wir uns“, sagt der Biotechnologe.
Ausgangspunkt von Rademachers Forschung ist der Umstand, dass Langerin natürlicherweise durch bestimmte Zucker aktiviert wird. In früheren Arbeiten entwickelte er eine Verbindung mit einer optimierten zuckerähnlichen Struktur, einem Glykomimetikum, das seine Wirkung spezifisch in der Langerhans-Zelle entfaltet. „In meiner aktuellen Forschung untersuche ich, wie sich der Weg von der Rezeptoraktivierung über die Aufnahme in die Zelle bis zur Wirkung verändert, je nachdem, welchen Bindungsstoff, also welche Liganden wir verwenden“, erklärt Rademacher.
Die Forschung an zielgerichteten Transportsystemen ist ein Schlüsselaspekt in der modernen Arzneimittelentwicklung. An der Entwicklung maßgeblich beteilgt sind österreichische Forschende wie Christoph Rademacher. Der Biotechnologe ist im Gründungsteam des Spin-offs Cutanos, um in klinischen Studien die Brücke zur Anwendung zu schlagen.
„Wie bekomme ich den Wirkstoff in eine spezifische Zelle, ohne andere Zellen zu beeinflussen? Darum kümmern wir uns.“
Grundlagenforschung steigert die Wirksamkeit
Die Entwicklung eines Glykomimetikums ist aufwendig. Zunächst mussten die Forschenden die Molekülstruktur des Langerin-Rezeptors bis ins Detail entschlüsseln, um spezifische Bindungsstellen zu identifizieren und potenzielle Liganden zu finden. Dazu kooperierte Rademachers Team mit der Medizinischen Universität Innsbruck und einer Gruppe vom Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie in Deutschland. „Für diese Arbeit auf molekularer Ebene bleibt in der kommerziellen Entwicklung von Targeted-Delivery-Systemen oft keine Zeit, dabei liefert sie entscheidende Impulse“, betont der Forscher.
Die Wiener Forschungsgruppe analysierte vielversprechende Liganden in zellbiologischen und biophysikalischen Experimenten und konnte dabei wichtige Fortschritte erzielen: „Wir haben neuartige Liganden entwickelt, die nicht zwangsläufig Glykomimetika sein müssen, aber gezielt die Aufnahme eines solchen Rezeptorsystems beeinflussen können – etwa im Hinblick auf die Aufnahmegeschwindigkeit oder das Rezeptor-Recycling in der Zelle“, sagt Rademacher. Dabei kam ihm seine langjährige Erfahrung mit Langerhans-Zellen zugute.
Impulsgeber des Immunsystems
Bei der Entwicklung neuer Medikamente spielt das Immunsystem eine immer wichtigere Rolle, vor allem wenn es durch Immuntherapien beeinflusst werden soll. Langerhans-Zellen sind spezielle Immunzellen in der obersten Hautschicht. Dieser Zelltyp ist noch wenig erforscht, hat aber ein großes Potenzial, ist Rademacher überzeugt. Die Langerhans-Zellen haben zwei Hauptaufgaben: Zum einen nehmen sie Krankheitserreger auf, wenn diese in den Körper eindringen. Deshalb sind sie bei einer HIV-Übertragung die ersten Zellen, die infiziert werden. Transportsysteme, die Impfstoffe gezielt in diese Zellen befördern, könnten dem Immunsystem helfen, einen effektiven Schutz aufzubauen.
Zum anderen fungieren Langerhans-Zellen im Ruhezustand als Wachposten des Immunsystems. Sie präsentieren auf ihrer Oberfläche Strukturen von Fremdkörpern, sogenannten Antigenen, und regulieren die Immunantwort. Das macht man sich bei Krankheiten zunutze, bei denen körpereigene Strukturen fälschlicherweise als fremd erkannt werden und die Immunantwort überschießt. „Wenn Langerhans-Zellen im Ruhezustand Antigene präsentieren, löst das bei den T-Zellen im Körper Toleranz aus – sie fahren also die Immunantwort gegen diese Strukturen herunter“, erklärt Rademacher. „Das bedeutet, wenn wir den Langerhans-Zellen eine Struktur sozusagen unterjubeln, ohne sie zu aktivieren, könnten wir das für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen und Allergien nutzen.“
In den Startlöchern
Noch befinden sich viele Targeted-Delivery-Systeme in der Forschungsphase, doch erste Erfolge gibt es bereits. „Seit 2019 sind die ersten Wirkstoffe auf dem Markt, die über Zuckerverbindungen gezielt Leberzellen ansteuern“, sagt Rademacher. Die Technologien dahinter machen sich verschiedene biologische Tricks zunutze: Neben Glykomimetika setzen einige auf Lipid-Nanopartikel, in die zum Beispiel mRNA-Impfstoffe verpackt werden, andere koppeln RNA-basierte Wirkstoffe direkt an kleine chemische Verbindungen, sogenannte Small Molecules, die spezifisch an Zellen andocken.
Auch Medikamente, die den Rezeptor Langerin ansteuern, werden bereits für die Anwendungen getestet – unter anderem von Rademacher selbst, der unabhängig von seiner akademischen Forschung auch Mitgründer des Spin-offs Cutanos mit Sitz in Wien ist. „Cutanos konnte mit dem Ansatz bereits vielversprechende Ergebnisse in Studien mit Tiermodellen erzielen. Jetzt suchen wir aktiv nach weiteren Investoren, um die klinischen Studien voranzutreiben“, sagt Rademacher.
Ohne Grundlagenforschung wären solche Anwendungen nicht möglich. Umgekehrt bietet die Perspektive auch große Vorteile für die akademische Forschung, so Rademacher: „In meinem Labor decken wir ein breites Forschungsfeld ab – von Strukturbiologie über Small-Molecule-Synthese bis hin zu zellulärer Immunologie im Tiermodell. Für mein Team ist es enorm motivierend zu sehen, dass unsere Forschung nicht nur im Labor bleibt, sondern potenziell dazu beiträgt, zukünftig Patient:innen zu helfen. Wir arbeiten mit der Anwendung vor Augen.“
Zur Person
Christoph Rademacher ist seit 2020 als Professor an der Universität Wien und an den Max F. Perutz Laboratories tätig. Er studierte Molekulare Biotechnologie und Molecular Life Science und war am Scripps Research Institute in den USA sowie am Max-Planck-Institut für Kolloid- und Grenzflächenforschung in Potsdam tätig. In seiner Forschung entwickelt Rademacher Glykomimetika und andere Technologien für zellspezifisches Targeting. Er ist Mitgründer der Cutanos GmbH. Das Projekt Liganden-basierte Delivery-Vehikel für das murine Langerin (2021–2025) wird vom Wissenschaftsfonds FWF mit rund 167.000 Euro gefördert.
Ausgewählte Publikationen
Rahhal N., Rentzsch M., Seiser S. et al.: Targeted delivery of cytotoxic proteins via lipid-based nanoparticles to primary Langerhans cells, in: Nanoscale 2025
Lefèbre J., Falk T., Ning Y., Rademacher C.: Secondary Sites of the C-type Lectin-Like Fold, in: Chemistry 2024
Leusmann S., Ménová P., Shanin E., Titz A., Rademacher C.: Glycomimetics for the inhibition and modulation of lectins, in: Chemical Society Reviews 2023
Wamhoff E.-C., Schulze J., Bellmann L. et al.: A Specific, Glycomimetic Langerin Ligand for Human Langerhans Cell Targeting, in: ACS Central Science 2019
