Gesund alt werden

Wie die Stoffe in die Zelle kommen

Genau hier setzt die Molekularbiologin mit ihrer Forschung an. Mit einem vom FWF geförderten Projekt sucht sie gezielt nach Wirkstoffen, die einerseits tatsächlich von den Zellen aufgenommen werden, andererseits in einer Formulierung verfügbar sind, die für die Allgemeinbevölkerung verträglich ist, das heißt einfach eingenommen werden kann. Weiters geht es um die Frage, ab wann man diese Wirkstoffe am besten zu sich nimmt, ob bereits im mittleren Alter oder erst ab 60 Jahren. Das sind lauter offene Fragen.

Erkenntnisse vom Fadenwurm sind auf Menschen übertragbar

Getestet werden potenzielle lebensverlängernde Wirkstoffe zunächst bei zellulären Alterungsmodellen sowie in Fadenwürmern. Der ein Millimeter lange Wurm eignet sich besonders als Modellorganismus für die Alternsforschung, denn er lebt nur 30 Tage, was Wirkstofftests enorm beschleunigt. Außerdem erlaubt sein durchsichtiger Körper mittels Fluoreszenzmikroskopie die direkte und genaue Beobachtung, wie sich die Wirkstoffe im Organismus bewegen und was sie bewirken.

Die Erkenntnisse am Fadenwurm sind laut der Expertin durchaus übertragbar auf den Menschen, denn 60 bis 80 Prozent seiner Proteine kommen auch im menschlichen Körper vor. Dank der Versuche in zellulären Alterungsmodellen und im Fadenwurm gelang es der Wissenschaftlerin zu entschlüsseln, was Stoffe wie Resveratrol oder Katechine genau in den Zellen bewirken, wie sie also den Alterungsprozess des Gesamtorganismus verlangsamen, die Fitness verbessern und somit das Leben verlängern.

Warum wir altern

Beide Substanzen modulieren die Mitochondrien, die Energiekraftwerke in unseren Zellen. Wenn wir altern, häufen sich sogenannte seneszente Zellen. Das sind Zellen, die in einen Ruhezustand gehen und sich nicht mehr teilen. „Das ist eigentlich ein Schutzmechanismus des Körpers, denn würden sich die alten Zellen so schnell teilen wie junge, würden sich Mutationen häufen und Krebs entstehen“, erläutert Madreiter-Sokolowski. Durch diesen Schutzmechanismus entsteht allerdings ein neues Problem: Die ruhiggestellten Zellen geben Entzündungsmediatoren ab und diese schädigen ihre Zellumgebung. Hier setzen Substanzen wie zum Beispiel Resveratrol an: „Sie überladen die Mitochondrien der alten Zellen mit Kalzium, was diese in den Zelltod treibt. Das verhindert Entzündungsprozesse, die von alten Zellen ausgehen“, erklärt die Expertin.

15 Jahre zum Medikament

Trotz der vielversprechenden Ergebnisse dauert es bis zu 15 Jahre, bis eine im Labor als Wirkstoff identifizierte Verbindung schließlich als Medikament zugelassen ist. Viele der Anti-Aging-Wirkstoffe werden als Nahrungsergänzungsmittel angeboten, das heißt, für diese gibt es kein Wirkversprechen. Für jeden Medikamentenwirkstoff muss im Gegensatz dazu durch klinische Studien, deren Ergebnisse von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) evaluiert werden, sowohl Sicherheit, Effizienz, aber auch eine Wirkung bestätigt werden, die sich vom Placeboeffekt abhebt.

Langwierige Wege zum Medikament

Der Weg zu einem zugelassenen Medikament ist langwierig und folgt einem stufenweisen Auslesesystem: „Wirkstoffe werden zuerst immer in zellulären Modellen gescreent, dann in Modellorganismen wie Fadenwürmern und erst danach in Tierversuchen mit Mäusen. Von 5.000 Wirkstoffkandidaten, die wir in der Vorklinik austesten, schaffen es im Endeffekt fünf in die klinische Testung am Menschen. Und von diesen fünf schafft es tatsächlich nur einer zur Zulassung“, beschreibt Madreiter-Sokolowski den langen Weg der Auslese. Deshalb sei es auch entscheidend, gute Modelle zu haben, an denen Mechanismen gut aufgeschlüsselt werden können. Es gehe um Effizienz und Sicherheit. „Man muss vorweg viel leisten, sonst verliert man die besten Wirkstoffkandidaten“, sagt die Expertin.

Kalorienrestriktion

Inzwischen bleiben, so die Forscherin, altbekannte Mittel zur Verzögerung des Alterungsprozesses, zum Beispiel die Kalorienrestriktion. Bei einer Kalorienrestriktion, die tatsächlich mit einer Lebensverlängerung einhergehen soll, spricht man laut der Expertin von lediglich 15 Prozent des individuellen Tagesbedarfs.

Positive Wirkungen auf den Organismus

Bereits in den 1930er-Jahren hat man beobachtet, dass Ratten, deren Futterration reduziert wurde, bessere Gesundheitsparameter aufwiesen als jene Artgenossen, die ohne Einschränkung fressen konnten. Die positiven Effekte der Kalorienreduktion sind vielfältig: „Es sinken Body-Mass-Index, Blutdruck, Herzrisikomarker, der Level der Schilddrüsenhormone und die metabolische Aktivität der Körperzellen. Dadurch sparen unsere Zellen Energie und leben länger, was sich positiv auf den Gesamtorganismus auswirkt“, so die Altersforscherin.

Langlebigkeitsfaktor FOXO

Warum das so ist, konnte bereits in den 1980er-Jahren am Fadenwurm entschlüsselt werden. Kalorienrestriktion aktiviert den Transkriptionsfaktor FOXO3. Eine besonders aktive Form dieses Proteins hat man auch in Hundertjährigen gefunden. „Das FOXO3 ist tatsächlich assoziiert mit Langlebigkeit. Studien haben gezeigt: In sogenannten Blue Zones, jenen Zonen der Erde, wo besonders viele über 100-Jährige leben, wird oft eine leicht kalorienreduzierte Diät ein Leben lang eingehalten“, berichtet Madreiter-Sokolowski.

Fasten als Jungbrunnen

Eine weitere gesundheitsfördernde, wissenschaftlich nachgewiesene Methode ist das intermittierende Fasten: Die Wissenschaft geht davon aus, dass ab etwa 14 bis 16 Stunden ohne Nahrungszufuhr die sogenannte Autophagie – der Selbstmord der alten Zellen –angetrieben wird, das heißt, dass geschädigte Zellen und Zellbestandteile entsorgt werden. Dadurch werden einerseits Ressourcen gespart, andererseits wird verhindert, dass sich alte Zellen anhäufen und umliegende junge Zellen schädigen. Die Kurzzeitwirkung des Intervallfastens ist wissenschaftlich nachgewiesen. Daten zur Langzeitwirkung gibt es jedoch noch nicht. „Wir wissen nicht, ob man es in regelmäßigen Abständen machen muss, gar ein Leben lang oder ob es alle paar Jahre reicht“, so Madreiter-Sokolowski.

Körpereigene Abwehr stärken

Ein weiterer wichtiger Effekt von Kalorienreduktion und Sport konnte wissenschaftlich nachgewiesen werden: Beides steigert die körpereigene Abwehr gegen sogenannte Sauerstoffradikale. Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) entstehen zum Beispiel beim Rauchen oder durch UV-Strahlung und können sogenannten oxidativen Stress auslösen, der mit der Entstehung vieler Krankheiten wie Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Zusammenhang gebracht wird. „Gleichzeitig brauchen wir diese Sauerstoffradikale aber auch, um Signalwege anzusteuern“, nennt die Biochemikerin das Dilemma. In einem weiteren vom FWF finanzierten Projekt untersucht Madreiter-Sokolowski, wie Kalzium die Sauerstoffradikale in den Mitochondrien modulieren und somit die körpereigene Abwehr stärken kann.

Schilddrüsenhormone und Krebs

Um altersbedingte Erkrankungen wie Krebs geht es in einem weiteren vom FWF finanzierten Projekt, in dem das Forschungsteam um Madreiter-Sokolowski untersucht, wie Schilddrüsenhormone die Kalziumhomöostase in den Krebszellen verändern. „Denn wir wissen, dass Menschen, die über längere Zeit einen hohen Schilddrüsenhormonlevel aufweisen, ein erhöhtes Risiko haben, an bestimmten Krebsarten zu erkranken“, so die Forscherin.

Vom Piano zur Pharmazie …

Dass die heute 34-Jährige einmal eine glühende Forscherin sein würde, war alles andere als geplant. Aufgewachsen im Pinzgau in einem kleinen Ort an der Großglocknerstraße „weit weg von der Welt der Wissenschaft“, ist ihr Plan zunächst, Klavierpädagogin zu werden. Als Sechsjährige entdeckt sie das Klavier, verbringt viele Stunden ihrer Kindheit und Jugend täglich mit Üben und pendelt als Gymnasiastin von Zell am See nach Salzburg, um Klavierunterricht zu nehmen.

Irgendwann merkt sie jedoch, dass sie im Zug lieber Biologiebücher liest, als sich mit musikwissenschaftlichen Abhandlungen zu beschäftigen. Als ausdauersportbegeisterte Schülerin interessiert sie sich für den Energiestoffwechsel und schreibt ihre vorwissenschaftliche Arbeit über Mitochondrien. Mit 17 Jahren beschließt sie schließlich „schweren Herzens“, ihrer Leidenschaft zu folgen und Zellbiologie zu studieren – zum Entsetzen ihrer Eltern. „Zellbiologie ist weit von jeder Realität, in der ich aufgewachsen bin“, schildert sie. Sie folgt dem elterlichen Rat, doch lieber Pharmazie zu studieren, denn da könne man noch immer in der Apotheke arbeiten. Eine Wahl, die sie heute als „goldrichtig“ bezeichnet, denn im Pharmaziestudium habe sie sehr viel über Zellbiologie gelernt und sich daneben auch ein medizinisches Basiswissen aneignen können.

… und zur Molekularbiologie

Ihr Weg zum Doktorat führt sie an die Medizinische Universität Graz, es folgen Postdoc-Forschungsaufenthalte in Paris und Stockholm. Der vom FWF über ein Schrödinger-Stipendium finanzierte zweijährige Forschungsaufenthalt an der ETH Zürich wird prägend für ihre weitere Wissenschaftslaufbahn: Hier beginnt sie am Fadenwurm zu forschen. Mit dem Schrödinger-Rückkehr-Programm des FWF kommt sie 2020 an die Medizinische Universität Graz, bekommt eine Tenure-Track-Professur und 2022 schließlich eine assoziierte Professur. Mit gerade einmal 34 Jahren führt sie eine 13-köpfige Arbeitsgruppe und leitet insgesamt vier vom FWF geförderte Forschungsprojekte. Wie schafft man das?

Zielstrebig sein, Chancen nutzen, Unterstützung suchen

„Ich habe schnell und emsig studiert, jede Chance genutzt und hatte ein förderndes Umfeld, aber auch das Glück, zum richtigen Zeitpunkt am richtigen Ort zu sein“, fasst die junge Wissenschaftlerin zusammen. Freilich: Ohne diesen Biss, die Zielstrebigkeit, Kreativität und einen Hang zur Perfektion wäre sie wohl heute nicht da, wo sie ist.

Was sie jungen Kolleginnen außerdem rät? Nicht zu lange vorplanen, denn es komme ohnedies oft anders, als man denkt. Aber sich qualifizieren, Mentor:innen suchen und sich ein förderndes Umfeld schaffen – auch im Privatleben. „Man muss eine Partnerin oder einen Partner finden, der selbst für etwas brennt und Verständnis für einen hat. Das ist oft die größere Herausforderung“, sagt sie. Sie selbst hatte dabei Glück und einen Partner, der sie in allem unterstützt. Etwas, das allerdings in unserer Gesellschaft noch nicht wirklich goutiert werde und wofür er sich immer wieder rechtfertigen müsse.

Junge Frau statt alter Mann

Neben der Forschung ist Madreiter-Sokolowski auch die Wissenschaftsvermittlung ein wichtiges Anliegen. In den letzten zwei Jahren war sie als Wissenschaftsbotschafterin des OeAD in vielen Schulen unterwegs und machte sehr häufig die Erfahrung, wie ihre Erscheinung das Bild von Wissenschaft in den Köpfen der Kinder verändert. „Die Kinder erwarten einen älteren Mann und dann kommt eine junge Frau herein. Man sieht richtig, wie sich ein Schalter in ihren Gehirnen umlegt. Das Eis bricht, die Kinder sind gleich viel offener und duzen mich“, erzählt sie. Viele fragen die Wissenschaftlerin nach ihrem beruflichen Weg. Hier gerade auch für Mädchen ein Role-Model zu sein, ist der Salzburgerin besonders wichtig. Deshalb fokussierte sie besonders auf Schulen mit einem hohen Mädchenanteil. Frauenförderung ist für sie nach wie vor ein dringendes Anliegen. „Wir haben an den Universitäten noch immer das Problem, dass viele Frauen nach dem Doktorat wegbrechen und gut ausgebildet in schlechter bezahlten Jobs enden“, sagt sie.

Junge Entdecker:innen

Anfang Juni 2024 startete das vom FWF finanzierte Wissenschaftskommunikationsprojekt „Alterungsforschung Hands-On“ für 14- bis 16-jährige Schüler:innen an peripheren Schulen. Die Jugendlichen können beispielsweise mikroskopieren und machen Wirkstofftests an Fadenwürmern. Das Ziel ist, Kontakt zu jungen Menschen aufzubauen, ihnen neue Berufswege vor Augen zu führen und ihr Vertrauen in die Forschung zu stärken. „Unsere Forschung wird nichts bringen, wenn wir in 20 Jahren keine Bevölkerung vorfinden, die in unsere Forschung vertraut und tatsächlich nutzt, was wir herausgefunden haben“, sagt sie.

Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung

Was die Wissenschaftlerin bis heute tagtäglich in ihrer Arbeit motiviert, ist die Freiheit, eigenen Ideen nachgehen zu können. „Die Universität ist wie ein großes Spielfeld, wo ich jeden Tag meine eigenen Ideen umsetzen kann. Das ist ein absoluter Luxus“, schwärmt sie. Gleichzeitig ist es ihr wichtig, nach außen zu kommunizieren, woran sie forscht und warum das wichtig ist. Diese Kommunikation sieht die Wissenschaftlerin als Bringschuld: „Wir Forschenden müssen den Kontakt zur Bevölkerung suchen und kommunizieren, warum es keine Spinnerei von Einzelnen ist, wenn wir irgendwelchen Proteinen hinterherjagen. Die Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung sind tatsächlich von Nutzen und die Basis, auf der auch die industrielle Forschung und in unserem Fall die Medikamentenentwicklung aufbaut.“

Forschungsschwerpunkt Altern

Der Fokus der Molekularbiologin Corina Madreiter-Sokolowski liegt auf der Erforschung der Rolle, die unsere Mitochondrien im Alterungsprozess und in alterungsbedingten Erkrankungen spielen. Dabei nutzt sie neueste Technologien, wie beispielsweise hochauflösende Fluoreszenzmikroskopie, sowohl in zellulären Alterungsmodellen als auch im Fadenwurm, um potenzielle Ansätze für die Entwicklung neuer Anti-Aging-Strategien zu finden. Der FWF fördert drei ihrer Forschungsprojekte sowie ihr Wissenschaftskommunikationsprojekt „Alterungsforschung Hands-On“. Nach einem zweijährigen, FWF-finanzierten Forschungsaufenthalt an der ETH Zürich wurde sie 2020 als Assistenzprofessorin an die Medizinische Universität Graz berufen, 2021 erfolgte die Habilitation und 2022 die Ernennung zur assoziierten Professorin. Ihre Forschung wurde bereits vielfach ausgezeichnet.