Ein Zellprotein als Elefant im Porzellanladen
Sie untersuchen das Protein Legumain, das in menschlichen Zellen aktiv ist. Was macht es zu einem interessanten Forschungsgegenstand?
Elfriede Dall: Legumain gehört als Protein zu den richtigen Arbeitstieren in unseren Zellen. Es zerschneidet fremde Antigene – auch Krankheitserreger – in kleine Stücke, sodass sie vom Immunsystem erkannt und entsorgt werden können. Diese Aufgabe erfüllt das Protein im sogenannten Endolysosom. Dieses Organell ist der einzige Ort in der Zelle, der saure pH-Werte aufweist, überall sonst ist die Umgebung pH-neutral. An dieses saure Umfeld ist das Protein angepasst. Legumain konnte allerdings auch an anderen Orten in den Zellen nachgewiesen werden – in Bereichen, wo das Protein nicht hingehört und mit seiner zerstörerischen Wirkung zum Elefanten im Porzellanladen wird. Denn diese Nachweise gehen mit Krankheiten wie Alzheimer oder verschiedenen Formen von Krebs einher.
Welche Fragen soll Ihre Forschung nun beantworten?
Dall: Wir konnten bereits nachweisen, dass das Legumain verschiedene Reifegrade aufweisen kann. Man kann sie sich als „Neugeborene“, als Proteine im Kindesalter oder als „Erwachsene“ vorstellen. Meist wurde bisher allerdings nur die erwachsene Form untersucht, die mit dem pH-neutralen Umfeld außerhalb des Lysosoms nicht zurechtkommt. Anzunehmen ist aber, dass die anderen Formen – „Neugeborene“ und „Kinder“ – auch unterschiedliche pH-Stabilitäten aufweisen. Welche der Formen nun eigentlich außerhalb des Organells anzutreffen ist, bleibt unklar. Zudem haben wir noch eine weitere Funktion des Legumains entdeckt, die bisher noch nicht weiter erforscht ist. Das Protein kann nicht nur fremde Antigene spalten, sondern, beschränkt auf das Umfeld außerhalb des Endolysosoms, auch den gegenteiligen Vorgang auslösen – sie zusammenkleben. Man nennt diesen Vorgang Ligation. Das Problem ist, dass es bisher keine Möglichkeiten gibt, alle diese Zusammenhänge am Ort des Geschehens in der Zelle zu beobachten und zu erforschen. Im START-Projekt wollen wir geeignete Methoden dafür entwickeln.
„Unsere Versuche zeigen, dass wir auf dem richtigen Weg sind. “
Welche Bedeutung hat die Forschung für die Therapie- und Wirkstoffentwicklung?
Dall: Unsere Hypothese ist, dass die Verklebefunktion einer der Schlüsselmechanismen bei der Entstehung der Krankheiten ist. Erst wenn wir die Zusammenhänge dahinter vollständig verstehen, können wir gezielt Substanzen entwickeln, die zur Alzheimer- oder Krebstherapie einsetzbar sind. Versuche im Tiermodell zeigen, dass wir auf dem richtigen Weg sind. Es konnte gezeigt werden, dass ein Blockieren des Legumains das Wachstum von Tumoren stoppen und sich positiv auf neurologische Fähigkeiten bei Alzheimererkrankungen auswirken kann.
Wie sehen nun die ersten Schritte in Ihrem START-Projekt aus?
Dall: Das Projekt wird eine große Herausforderung, auf die ich mich schon sehr freue. Ich werde intensiven Kontakt mit potenziellen Kooperationspartner:innen aufnehmen. Sobald wir die richtigen Mitarbeiter:innen gefunden haben, können wir starten – einige Namen dafür habe ich bereits im Kopf.
Was bedeutet der START-Preis für Ihre Forschungstätigkeit?
Dall: Ich kann die Forschungsfrage nun innerhalb eines größeren Kontexts untersuchen und bin nicht mehr darauf beschränkt, einzelne und abgegrenzte Fragestellungen herausgreifen zu müssen. Gerade im Hinblick auf eine künftige Wirkstoffentwicklung ist es wichtig, den zugrunde liegenden Mechanismus wirklich im Detail zu verstehen. Dieses Wissen können wir nun aufbauen.
Was motiviert Sie im Forschungsalltag?
Dall: Das Rätsel hinter dem Legumain fasziniert mich. Die Ergebnisse unserer Laborexperimente sind mitunter sehr überraschend. Gegebenenfalls muss man umdenken, kreativ sein und einen neuen Weg finden. Gleichzeitig muss man immer auch das große Forschungsziel vor Augen haben.
Haben Sie Vorbilder, die Sie bei Ihrer Arbeit inspirieren?
Dall: Hans Brandstetter, der Leiter meiner Forschungsgruppe an der Uni Salzburg, ist für meine Arbeit natürlich sehr wichtig. Er engagiert sich dafür, dass junge Forschende auch ihre eigenen Ideen umsetzen können. Als sehr inspirierende Persönlichkeit habe ich auch den mittlerweile verstorbenen Molekularbiologen und Nobelpreisträger Oliver Smithies erlebt, den ich vor einigen Jahren bei der Nobelpreisträgertagung in Lindau kennenlernen durfte. Er hatte mit weit über 80 Jahren noch große Freude an der Wissenschaft und ist auch in diesem Alter noch im Labor gestanden, um Experimente durchzuführen.
Elfriede Dall schloss 2013 an der Universität Salzburg ihr Doktorat in Molekularbiologie ab. Seit 2014 ist sie Senior Scientist in der Arbeitsgruppe für Strukturbiologie von Hans Brandstetter am Department für Biowissenschaften und Medizinische Biologie der Universität Salzburg. Bereits Dalls bisheriges, seit 2018 laufendes FWF-Projekt war der Erforschung von Legumain gewidmet.
Zum Projekt
Das START-Projekt „Functional Studies on Extra-lysosomal Legumain“ untersucht die Funktionen des Proteins Legumain außerhalb des Endolysosoms der menschlichen Zelle. Üblicherweise ist die Wirkung des Moleküls, das körperfremde Antigene aufspaltet, auf dieses Zellorganell beschränkt. Außerhalb werden allerdings andere Mechanismen wirksam, die mit dem Auftreten von Krebs und Alzheimer assoziiert sind. Diese Funktionen sollen eingehend erforscht werden, um die Basis für Wirkstoffe in diesem Bereich zu legen.
Der START-Preis
Das Karriereprogramm <mark style="background-color:rgba(0, 0, 0, 0)" class="has-inline-color has-black-color">des Wissenschaftsfonds FWF richtet sich an junge Spitzenforschende, denen die Möglichkeit gegeben wird, auf längere Sicht und finanziell weitgehend abgesichert ihre Forschungen zu planen. Der START-Preis ist mit bis zu 1,2 Millionen Euro dotiert und zählt neben dem Wittgenstein-Preis zur prestigeträchtigsten und höchstdotierten wissenschaftlichen Auszeichnung Österreichs.</mark>
