Von Metabolit-Profilen zu molekularen Biomarkern für Dickdarmkrebs

Dickdarmkrebs zählt zu einer der häufigsten Krebserkrankungen weltweit. In Österreich wird jährlich bei bis zu 5.000 Personen die Diagnose Darmkrebs gestellt. In der Regel dauert es rund 10 Jahre, bis sich aus gutartigen Vorstufen, den Polypen oder Adenomen, Darmkrebs entwickelt. In dieser Zeitspanne kann eine Koloskopie (Darmspiegelung) ermöglichen, diese Vorstufen zu diagnostizieren und zu entfernen, wodurch eine Krebsentstehung verhindert werden kann.

Biobanken: wertvolle Ressourcen für die Forschung

Ein Forscherteam um Andrea Gsur von der Medizinischen Universität Wien hat in den vergangenen 16 Jahren eine umfangreiche Biobank etabliert, die DNA, Plasmaproben und klinische Daten von mehr als 16.000 Personen mit Dickdarmkrebs, Polypen und einer Kontrollgruppe umfasst. Die Biobank CORSA (Colorectal Cancer Study of Austria) wurde in enger Zusammenarbeit mit dem burgenländischen Screening-Programm „Burgenland Prevention Trial of Colorectal Cancer Disease With Immunological Testing” (B-PREDICT) aufgebaut. CORSA diente nun als wertvolle Ressource für das internationale Forschungsprojekt MetaboCCC.  MetaboCCC wird vom europäischen Netzwerk „ERA-NET on Translational Cancer Research“ (TRANSCAN) gefördert, an dem auch der Wissenschaftsfonds FWF als Förderer beteiligt ist. An diesem Konsortium sind neben der Medizinischen Universität Wien das Deutsche Krebsforschungszentrum DKFZ in Heidelberg, die Universitäten Maastricht und Wageningen in den Niederlanden, die „International Agency for Research on Cancer“ (IARC) in Lyon, Frankreich, sowie BEVITAL in Norwegen beteiligt.

Identifizierung von Metabolitsignaturen

Im Rahmen von MetaboCCC wurden mehr als 2.000 Plasmaproben von Personen mit Dickdarmkrebs, mit Polypen und einer Kontrollgruppe verwendet, die – durch eine Koloskopie bestätigt – frei von Polypen und Dickdarmkrebs ist. Die Plasmaproben wurden von allen beteiligten TRANSCAN-Ländern (Österreich, Deutschland, Niederlande und Norwegen) an das IARC-Expertenlabor für metabolomische Messungen in Frankreich geschickt, wo eine Analyse mittels Massenspektroskopie durchgeführt wurde. Metabolomics ist eine moderne, leistungsstarke Analysemethode, bei der unzählige niedermolekulare Stoffwechselprodukte (i.e. Metaboliten) gemessen werden. Sie hat sich als Hochdurchsatzmethode zur Entdeckung neuer Biomarker erwiesen. „Ein Vorteil von Metabolomics ist die einfache Übertragbarkeit von einer Profiling-Technologie zu klinischen Tests“, erklärt Andrea Gsur. Das MetaboCCC-Konsortium erlaubt die Messungen in einer großen Fallzahl und auch die Bestätigung der Ergebnisse in einer unabhängigen Studienpopulation (Test- und Validierungsset).

15 signifikante Metaboliten identifiziert

Ziel dieses Projektes war es, Metabolitsignaturen zu identifizieren, die charakteristisch für alle Stufen bei der Entstehung von Dickdarmkrebs sind. In einer kürzlich aus dem Projekt hervorgegangenen Publikation wurden metabolomische Profile von Patientinnen und Patienten aus Deutschland als Testset sowie aus Österreich als Validierungsset verwendet, wobei 15 Metaboliten mit statistisch signifikanter Abweichung gefunden wurden. Im Rahmen des MetaboCCC-Konsortiums werden derzeit noch weitere statistische Auswertungen aus dem umfangreichen Datensatz vorgenommen und weitere Publikationen sind in Vorbereitung. Die neu entdeckten Metaboliten könnten zur Entwicklung maßgeschneiderter Therapieansätze und Präventionsstrategien beitragen.

Zur Person Andrea Gsur studierte Biologie mit dem Schwerpunkt Mikrobiologie/Molekularbiologie an der Universität Wien. Sie ist seit 1996 am Institut für Krebsforschung der Medizinischen Universität Wien beschäftigt und Leiterin der Arbeitsgruppe „Molekulare Epidemiologie“. Sie ist Mitglied internationaler Konsortien wie dem „Genetics and Epidemiology of Colorectal Cancer Consortium” (GECCO), koordiniert vom Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, dem „COlorectal cancer GENeTics” (COGENT) und dem „Consortium of METabolomics Studies” (COMETS).

Publikationen

Geijsen JMRA, Brezina S., Keski-Rahkonen P. et al.: Plasma metabolites associated with colorectal cancer: A discovery-replication strategy, in: International Journal of Cancer 2019

Schafmayer C., Harrison JW., Buch S. et al.: Genome-wide association analysis of diverticular disease points towards neuromuscular, connective tissue and epithelial pathomechanisms, in: Gut 2019

Huyghe JR, Bien SA, Harrison TA et al.: Discovery of common and rare genetic risk variants for colorectal cancer, in: Nature Genetics 2019

Law PJ et al.: Association analyses identify 31 new risk loci for colorectal cancer susceptibility. Nature Communications 2019 (in Druck)