Unterschätzer Risikofaktor für Thromboseneigung

Angefangen hat für den Gastroenterologen Christoph Gasche alles mit den Blutbildern einer Risikogruppe: Patientinnen und Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa. Krankheitsbedingt verlieren sie Blut über den Darm und damit auch den Sauerstofftransporter Hämoglobin, dessen zentrales Element Eisen ist. Die genaue Analyse der Blutwerte zeigte als Nebeneffekt eine Thrombozytose, also eine krankhaft gesteigerte Menge von Blutplättchen (Thrombozyten) im Blut. In einer ersten Studie gelang der Nachweis, dass Eisenmangel die Plättchenproduktion ankurbelt und Eiseninfusionen das Wohlbefinden der Patientinnen und Patienten mit den Darmerkrankungen verbessert. Die begleitende Eisen-Therapie ist heute ein Behandlungsstandard. „Dass die Blutplättchen sich bei Eisenmangel vermehren war insofern überraschend, als alle anderen Zellsysteme stillgelegt werden. Jede Zelle braucht Eisen, also hören sie bei einem Mangel auf zu wachsen“, beschreibt Projektleiter Christoph Gasche die Ausgangssituation für ein vom Wissenschaftsfonds FWF unterstütztes Forschungsprojekt zum Thema Eisenmangel und Thromboseneigung.

Die Devise bei Blutverlust: Löcher stopfen

 Da Thrombozyten an der Blutgerinnung federführend beteiligt sind, lag für das Team an der Medizinischen Universität Wien der Schluss nahe, dass Eisenmangel und Gerinnselbildung zusammenhängen. Aus der klinischen Praxis sind Thrombosen, also die Bildung von Blutpfropfen in venösen oder arteriellen Gefäßen, als gefürchtete Begleiterscheinung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen bekannt: „Thrombosen haben verschiedene Ursachen, aber Eisenmangel kommt relativ häufig vor. Wir sind also einem bisher unbeachteten, aber wichtigen Mitspieler bei der Sterblichkeit auf der Spur, der weit über das Krankheitsbild Darmentzündung hinaus reicht.“ Auch bei Operationen fließt meist Blut, bei Frauen im gebärfähigen Alter sogar jeden Monat. Thrombosen sind postoperativ ein hohes Risiko und 20 Prozent der Frauen unter 50 mangelt es an Eisen – ihr Thromboserisiko ist daher höher als das von Männern. Eisen mit der Ernährung aufzunehmen ist möglich, aber schwierig bzw. streng limitiert. Es lag die Hypothese nahe, dass die Produktion von Blutplättchen für mehr Blutgerinnung systemisch sinnvoll ist, um ein Verbluten zu stoppen. Unwissenschaftlich könnte man es als den Versuch „Löcher zu stopfen“ bezeichnen.

Bei Blutarmut bilden sich schneller Gerinnsel

Zuviele Blutplättchen im Blut sind also kurzfristig sinnvoll, dauerhaft steigert eine Thrombozytose aber das Risiko für Gerinnselbildung. Im FWF-Projekt wurde der Einfluss des Eisenmangels auf die venöse und arterielle Blutgerinnung im Rattenmodell untersucht. Die PhD-Studentin Kristine Jimenez verglich dazu drei Gruppen von gesunden Ratten. Die erste Gruppe wurde mangelernährt in Bezug auf Eisen, die zweite ebenfalls, aber mit begleitender Eiseninfusion und die Kontrollgruppe bekam normales Futter. Um das venöse System zu untersuchen, wurde bei allen drei Gruppen die untere Hohlvene abgebunden, um den Querschnitt zu verengen, und die Entstehung der Thrombose mit Ultraschall beobachtet. Die Thromben wurden im Anschluss histopathologisch untersucht. Alle Gruppen bildeten Thromben, aber bei den anämischen Ratten bildeten sich größere Pfropfen mit hohem Thrombozytenanteil in kürzerer Zeit. Die Kontrollgruppe und die Ratten mit Eisensubstitution verhielten sich in Bezug auf die Gerinnselbildung gleich. Für das arterielle System wurde in allen drei Gruppen die Halsschlagader präpariert und das Gefäß gereizt, was die Blutgerinnung innen zuverlässig aktiviert. Obwohl der Blutdruck viel höher als in der Hohlvene ist, bildete sich dort ebenfalls ein Verschluss. Bei den mangelernährten Ratten wiederum schneller und größer. Parallel suchte Kristina Jimenez nach biologischen Aktivierungsmarkern auf den Megakaryozyten, also jenen Zellen, die Blutplättchen bilden, konnte aber noch keine festmachen. Mit solchen Tests könnten weniger offenkundige Risikogruppen schnell identifiziert werden.

Gutes Eisenlevel als OP-Vorbereitung

„Wir konnten zeigen, dass arterielle und venöse Thromben ähnliche Entstehungswege haben, in denen Eisenmangel eine wichtige Einflussgröße ist. Von außen gesehen haben ein Herzinfarkt und geschwollene Beine kaum etwas miteinander zu tun, aber die eisenmangelinduzierte Thrombose ist für beide relevant und durch die weite Verbreitung von Eisenmangel von Bedeutung“, fasst Christoph Gasche die Ergebnisse zusammen. Er würde sich wünschen, dass bei jeder OP-Freigabe auf den Eisenspiegel geachtet wird, um das Risiko einer Thrombozytose zu minimieren und sich nicht nur auf Blutkonserven zu verlassen – denn jede Gerinnselbildung ist potenziell lebensgefährlich. Als nächstes will das Team chronisch entzündliche Darmerkrankungen bei Mäusen untersuchen. Es gilt herauszufinden, ob die eisenmangelbedingten Plättchenveränderungen einen Einfluss bei Thrombosebildung und Darmentzündung haben und ob es gelingen kann, durch Eisengabe die Entzündung zu behandeln.

Zur Person Christoph Gasche ist Internist mit den Schwerpunkten Gastroenterologie und Hepatologie. 1999 bis 2001 forschte er an der University of California in San Diego, wo er molekulare und genetische Aspekte von entzündlichen Darmerkrankungen und Darmkrebs untersuchte. Neben seiner Tätigkeit an der Universitätsklinik arbeitet er im Labor für „Molekulare Karzinome“ der Medizinischen Universität Wien und etablierte durch seine Forschung Eiseninfusionen als Behandlungsstandard für Menschen mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Er ist Gründer des Kompetenzzentrums Loha for Life für Eisenmangel-Erkrankungen.

Publikationen

Jimenez K, Khare V, Evstatiev R, Kulnigg-Dabsch S, Jambrich M, Strobl H, Gasche C.: Increased expression of HIF2α during iron deficiency-associated megakaryocytic differentiation, in Journal of Thrombosis and Haemostasis 13(6), 2015

Evstatiev R, Bukaty A, Jimenez K, Kulnigg-Dabsch S, Surman L, Schmid W, Eferl R, Lippert K, Scheiber-Mojdehkar B, Michael Kvasnicka H, Khare V, Gasche C.: Iron deficiency alters megakaryopoiesis and platelet phenotype independent of thrombopoietin, in: American Journal of Hematology 89(5), 2014

Kulnigg-Dabsch S, Schmud W, Howaldt S, Stein J, Mickisch O, Waldhör T, Evstatiev R, Kamali H, Volf I, Gasche C.: Iron deficiency generates secondary thrombocytosis and platelet activation in IBD. The randomized, controlled ThromboVIT trial, in: Inflammatory Bowel Diseases 19(8), 2013

Kulnigg-Dabsch S, Evstatiev R, Dejaco C, Gasche C.: Effect of Iron Replacement Therapy on Secondary Thrombocytosis in Inflammatory Bowel Disease, in: PLoS One 7(4), 2012