Pilzinfektionen auf neue Art bekämpfen
Pilzinfektionen können gravierende Folgen haben. In der Landwirtschaft befallen die Organismen jede Art von Kulturpflanzen und machen teure und potenziell umweltgefährdende Fungizid-Anwendungen notwendig. Dem Menschen selbst macht nicht nur der Pilzbefall von Haut, Schleimhäuten und Nägeln Probleme, er kann gerade Patientinnen und Patienten mit einem geschwächten Immunsystem – etwa nach Organtransplantationen – in Lebensgefahr bringen. Bestehende Arzneimittel (Antimykotika), die Pilzinfektionen bekämpfen, haben jedoch oft starke Nebenwirkungen und tragen zur Bildung von Resistenzen bei. Die Grundlagenforschung, die Florentine Marx-Ladurner und ihre Arbeitsgruppe im Rahmen des vom Wissenschaftsfonds FWF geförderten internationalen Projekts „Das gamma-Core Motiv antifungaler Proteine aus Ascomyceten“ (2017-2022) an der Medizinischen Universität Innsbruck leisten, könnte zu deutlich günstigeren und verträglicheren Antipilz-Mitteln führen – sowohl in der Landwirtschaft als auch in der Medizin. Die Hoffnung der Forschenden liegt hier auf natürlich produzierten Proteinen, die auch selbst in Pilzorganismen zu finden sind, beispielsweise im Schimmelpilz Penicillium chrysogenum – jener Spezies also, der auch das berühmte erste Antibiotikum entstammt.
Unerschöpfliche Quelle an Wirkstoffen
„Es ist nicht erstaunlich, dass Pilze auch antifungal wirksame Komponenten produzieren. Sie sind eine nahezu unerschöpfliche Quelle an Substanzen, die wir nutzbar machen können. Neben Penicillin stammen etwa auch bestimmte cholesterinhemmende Wirkstoffe aus Pilzen. Lange Zeit war auch Zitronensäure ein wichtiges Produkt, das aus Schimmelpilzen gewonnen wurde“, erläutert Marx-Ladurner. Im Pilzorganismus selbst spielen die antifungalen Proteine eine Rolle bei der Bildung von Pilzsporen, die seiner Verbreitung dienen –, das konnten die Mikrobiologin und ihre Kolleginnen und Kollegen für Penicillium bereits nachweisen. Für einen weiteren Schimmelpilz, der im Projekt untersucht wird – Neosartorya fischeri – wird an einem derartigen Funktionsnachweis noch gearbeitet.
Komplexe Strukturelemente in Proteinen
Um die Wirkung gegen Pilze zu untersuchen, nahmen die Forschenden bestimmte Strukturelemente der Proteine in den Fokus. Ein allgemeines Charakteristikum von Proteinen sind bekanntlich ihre komplexen 3D-Strukturen, die ihre Funktion wesentlich mitbestimmen. Manche dieser Strukturen, die durch die Anordnung von Aminosäuren entstehen, sind so gefaltet, dass sie dem griechischen Buchstaben γ – also Gamma – ähneln: In der Forschung spricht man dann von einem γ-Core-Motiv. Auch die antifungalen Proteine aus den Schimmelpilzen verfügen über Strukturelemente dieser Art.
Marx-Ladurner und ihr Team wiesen nach, dass diese γ-Core-Motive aus den antifungalen Proteinen bereits allein die gewünschte Wirkung aufweisen. „Wir haben zu diesem Zweck mithilfe von Forschungspartnern verschiedene Peptide hergestellt, also kleine organische Verbindungen, die nur aus den Protein-Abschnitten des γ-Core-Motivs bestehen“, erklärt die Forscherin. Damit konnte nicht nur deren Wirkkraft belegt, sondern auch gezeigt werden, wie man den antifungalen Effekt noch steigern kann. „Die Versuche machten klar, dass nicht die Anordnung der Aminosäuren im γ-Core-Motiv für die gewünschte Wirkung ausschlaggebend ist, sondern andere Faktoren: Ersetzt man die Aminosäuren mit solchen, die dem kurzen Motiv eine höhere Wasserlöslichkeit und positive Ladung verleihen, kann die antifungale Aktivität drastisch erhöht werden“, so Marx-Ladurner.
Kriterien bei der Wirkstoffwahl
Bevor es diese Protein- oder Peptid-Varianten tatsächlich in die Praxis schaffen, müssen aber noch viele weitere ihrer Eigenschaften geprüft werden. Aspekte wie thermische Stabilität, ihr Zusammenwirken mit anderen Substanzen oder das Verhalten bei metabolischen Abbauprozessen werden untersucht, genauso wie die Effekte auf Körperzellen höherer Organismen, ob sie etwa die Zellmembranen schädigen oder Antikörper-Reaktionen hervorrufen. „Es gibt viele Kriterien, die die Auswahl eines Wirkstoffes einschränken“, betont Marx-Ladurner. „Zumindest bei einem der Proteine mit modifiziertem γ-Core-Motiv konnten wir bisher aber sowohl eine Effizienzsteigerung als auch hohe Stabilität und Thermotoleranz nachweisen.“ Erfolgreiche Wirkstoff-Kandidaten könnten künftig als Pflanzenschutzmittel oder als Hautsalben Pilzinfektionen entgegenwirken. Doch selbst wenn das erreicht ist, ist die Reise nicht vorbei. Möchte man die pilzhemmende Kraft der Proteine als Medikamente im menschlichen Körper nutzen, wären weitere aufwendige Forschungen nötig. Und auch in der Landwirtschaft gäbe es weitere Optionen. Marx-Ladurner: „Möglicherweise könnte man das Erbgut von Kulturpflanzen so modifizieren, dass sie das antifungale Protein – und damit also ihr eigenes Pflanzenschutzmittel – selbst produzieren. Ob das tatsächlich machbar ist, kann im Moment aber noch nicht beantwortet werden.“
Zur Person Florentine Marx-Ladurner ist am Institut für Molekularbiologie im Biozentrum der Medizinischen Universität Innsbruck auf die Forschung im Bereich antimikrobieller Peptide und Proteine spezialisiert. Frühere Stationen der an der Universität Innsbruck ausgebildeten Mikrobiologin sind das Forschungsinstitut für Biomedizinische Alternsforschung der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (ÖAW) in Innsbruck und das Institute of Virology and Environmental Microbiology of the National Environmental Research Council in Oxford in Großbritannien. Für ihre Grundlagenforschung hat Marx-Ladurner mehrere Projekte beim FWF eingeworben.
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