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Cholesterinsenker können Melanomzellen killen

Grünes Licht für das zelluläre Selbstmordprogramm gibt es in Melanomazellen durch spezielle Cholesterinsenker wie Wiener Forscher herausgefunden haben.
Grünes Licht für das zelluläre Selbstmordprogramm gibt es in Melanomazellen durch spezielle Cholesterinsenker wie Wiener Forscher herausgefunden haben. Quelle: MedUni Wien/Christian Houdek

In Labortests lösen Statine (Cholesterinsenker) in Melanomzellen ein Selbstmordprogramm aus. – Warum dies aber zu keiner klinisch nachweisbaren Reduktion der Melanomhäufigkeit am Menschen führt, ist bisher nicht bekannt. In einem Projekt des Wissenschaftsfonds FWF wurde nun ein Zusammenhang entdeckt, der wesentlichen zum Verständnis der Anti-Tumorwirkung von Cholesterinsenkern beiträgt.

Selbstmord-Botschaft

Dem Team um Martin Hohenegger vom Institut für Pharmakologie und Christoph Minichsdorfer vom Comprehensive Cancer Center der Medizinischen Universität Wien gelang es zu zeigen, dass der Botenstoff IL-6 eine notwendige Voraussetzung für das Auslösen des Selbstmordprogramms durch Statine ist. Diese erstmals gemachte Beobachtung veröffentlichte die Gruppe nun vor kurzem im Journal „Melanoma Research“.

Phänomenal

Ausgangspunkt für die Arbeiten von Hohenegger war die Überlegung, ob zwei bei Melanomzellen beobachtete Phänomene vielleicht in einem Zusammenhang stehen. Dazu erläutert Hohenegger: „Vergleiche verschiedener Studien zeigten, dass Melanomzellen sehr unterschiedliche Empfindlichkeiten für das Auslösen des Selbstmordprogramms durch Statine besitzen. Warum dies so ist, war nicht bekannt. Weiters wusste man schon, dass der zelluläre Botenstoff IL-6 das Wachstum frühphasiger Melanomzellen hemmt – nicht aber das Wachstum weiterentwickelter Melanomzellen. Wir fragten uns also, ob zwischen diesen scheinbar unabhängigen Phänomenen eventuell ein Zusammenhang bestehen könnte.“

Humane metastasierende Melanomzellen wurden mit 3 μM Simvastatin für 48 Stunden behandelt. Das Protein Cyclooxygenase-2 (COX-2, grün) wird stark hochreguliert und dadurch das pro-apoptotische Prostaglandin 15d-PGJ2 synthetisiert. Die Aufnahmen wurden mit Fluoreszenzmikroskopie gemacht und die Zellkerne blau dargestellt.
Humane metastasierende Melanomzellen wurden mit 3 μM Simvastatin für 48 Stunden behandelt. Das Protein Cyclooxygenase-2 (COX-2, grün) wird stark hochreguliert und dadurch das pro-apoptotische Prostaglandin 15d-PGJ2 synthetisiert. Die Aufnahmen wurden mit Fluoreszenzmikroskopie gemacht und die Zellkerne blau dargestellt. Quelle: Martin Hohenegger

Empfindlichkeit

Die vom FWF unterstützte Gruppe analysierte daher in der Folge, inwieweit die unterschiedlichen Empfindlichkeiten für das Auslösen eines zellulären Selbstmordprogramms durch Statine mit der Wirkung von IL-6 zusammenhängen könnte. „Wir konnten zeigen, dass das Statin Simvastatin in frühphasigen Melanomzellen zunächst kein zelluläres Selbstmordprogramm auslöste. –Erst wenn wir zusätzlich IL-6 anbieten, aktiviert Simvastatin dieses Programm. Ein guter Hinweis darauf, dass Statine zur Auslösung dieses Anti-Tumoreffekts auf den Botenstoff IL-6 angewiesen sind.“

Hemmung durch Antikörper-Bindung

Weitere Hinweise für diesen Zusammenhang sammelte die Gruppe dann mit einem Antikörper-Experiment. Dabei machte sie sich zunutze, dass der Antikörper Tocilizumab an zelluläre Rezeptoren für IL-6 bindet und so die entzündliche Wirkung des Botenstoffs unterbindet. Dieser Effekt wird in der Rheumatherapie seit 2014 bei fortgeschrittenen Krankheitsverläufen erfolgreich eingesetzt. „Wir konnten zeigen, dass in metastasierenden Melanomzellen die Anti-Tumorwirkung von Simvastatin durch die gleichzeitige Blockierung der IL-6-Rezeptoren durch den Antikörper Tocilizumab aufgehoben wurde. Ein weiterer Hinweis, dass die hemmende Wirkung der Statine auf das Tumorwachstum nur im Zusammenhang mit der von IL-6 effizient funktioniert.“

Molekulare Fragen

Noch sind Details darüber, wie IL-6 und Statine auf dem molekularen Level miteinander interagieren, vollkommen im Dunkeln, doch für frühphasige Melanomzellen deuten erste Hinweise auf die beiden Proteine Bcl-XL und Bcl-2. Diese hemmen für gewöhnlich das Selbstmordprogramm der Melanome und werden durch IL-6 reduziert. In metastasierenden Zellen hingegen scheinen diese beiden Proteine durch Statine kaum reguliert zu sein.

Klinische Relevanz

Insgesamt schuf die Arbeit des Teams um Hohenegger zahlreiche Erkenntnisse mit potenziell hoher klinischer Relevanz, sowohl für die Behandlung des Melanoms als auch für die Rheumatherapie, in der Antikörper wie Tocilizumab eingesetzt werden. Tatsächlich konnte das Team zusätzlich noch zeigen, dass die in Melanomzellen beobachtete Anti-Tumorwirkung von Statinen auch in anderen Tumorarten, wie dem Neuroblastom, auftreten, was die Bedeutung der Ergebnisse noch mehr betont.


Zur Person

Martin Hohenegger ist Professor am Institut für Pharmakologie der Medizinischen Universität Wien. Neben der Identifikation neuer Zielmoleküle für die Krebstherapie befasst er sich intensiv mit Signalübertragungswegen in Muskelzellen.


Publikation

Tocilizumab unmasks a stage-dependent interleukin-6 component in statin-induced apoptosis of metastatic melanoma cells. C. Minichsdorfer, C. Wasinger, E. Sieczkowski, B. Atil und M. Hohenegger. Melanoma Research 25:284–294, 2015 doi: 10.1097/CMR.0000000000000172.

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