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Kämpfen oder kauern – es liegt auch in den Genen

Zebrafische im Aquarium
Der Zebrafisch weist eine hohe genetische Ähnlichkeit zum Menschen auf und ist daher ein beliebter Modellorganismus für die Forschung. Neue Erkenntnisse aus der Verhaltensforschung zeigen, dass Aggression beim Zebrafisch stark genetisch geprägt ist und ein Histamin-Rezeptor dabei eine wichtige Rolle spielt. Quelle: Oregon State University, CC BY-SA 2.0

Wie lange dauert es, bis ein Zebrafisch von seinem eigenen Spiegelbild ablässt? Wie schnell startet der Fisch auf den vermeintlichen Gegner los, wie lange schnappt er hin und verfolgt ihn mit typischen Schwimmbewegungen in einem Zeitintervall? Je länger die Zeitspanne, desto größer die „Kämpfernatur“. Die gemessene Zeit im „Spiegeltest“ war für Florian Reichmann, Pharmakologe an der Medizinischen Universität Graz, das Maß der Dinge für seine Untersuchungen zu den genetischen Einflüssen auf aggressives Verhalten in Zebrafischen. Als Schrödinger-Stipendiat des Wissenschaftsfonds FWF forschte der Steirer zwei Jahre in der Arbeitsgruppe von Will Norton an der University of Leicester in England. Der Vorteil des Spiegeltests liegt darin, dass junge und ausgewachsene Zebrafische, Männchen wie Weibchen, getestet werden können und sich die Tiere dabei nicht verletzen.

Aggression und Histaminregulation

Zebrabärblinge, so die eigentliche Bezeichnung des Fisches aus der Familie der Karpfen, sind nicht nur beliebte Zierfische, sondern auch ein Liebkind der Genetik. Rund 70 Prozent der Gene des Zebrafisches kommen in ähnlicher Form auch beim Menschen vor. Auch für die Verhaltensforschung erweisen sich die Schwarmfische mit hoher Fruchtbarkeit und raschem Wachstum als geeignetes Modell. Unterstützt vom FWF verfolgte Florian Reichmann zwei verschiedene Forschungsansätze in seinem Projekt. Zum einen wurde im Labor von Will Norton mit dem Werkzeug CRISPR/Cas9 („Genschere“) eine Fischlinie erzeugt, die keinen H3-Rezeptor im Gehirn ausbildet. Dieser Histamin-Rezeptor hatte sich in vorhergehenden Studien als ein Kandidat für die Regulierung von Aggressionsverhalten herauskristallisiert.

Um mögliche Verhaltensänderungen der H3-Mutanten zu beschreiben beziehungsweise mit dem Wildtyp (mit H3-Rezeptor) zu vergleichen, filmte Reichmann dann die Fische mit hochauflösenden Kameras und beobachtete Folgendes: „Schon im Alter von vier Tagen zeigten sich die Individuen im freien Schwimmen wenig beweglich und ängstlicher. Auf einen bedrohlichen Videostimulus reagierten die Fische ohne H3-Rezeptor ebenfalls schreckhaft und ängstlich, wobei die erwachsenen H3-Mutanten im Vergleich zu den jungen noch weniger aggressiv sind.“ Da die Jungfische der Zebrabärblinge transparent sind, konnte ihre Gehirnaktivität mit Hilfe einer leuchtenden Markersubstanz unter dem Mikroskop gemessen werden. Dafür wiederum war eine Kooperation mit der University of Exeter entscheidend – und der Transport der Jungfische quer durch England. Bei den erwachsenen Fischen mit und ohne H3-Rezeptor konnten Aktivitätsunterschiede in zahlreichen Gehirnarealen nachgewiesen werden. Direkt nach der Begegnung mit dem Spiegeltest wurde das Gehirngewebe beider Linien untersucht und so jene Areale identifiziert, die durch Aggression aktiviert werden.

Genetische Unterschiede in Friedfertigen und Kämpfernaturen

Im zweiten Forschungsansatz züchtete der Projektleiter über mehrere Generationen sehr „friedfertige“ und sehr „kämpferische“ Fischlinien. So wurde unter anderem nachgewiesen, dass aggressives Verhalten auch in Fischen vererbt werden kann: „Nach unseren Spiegeltests haben wir über vier Generationen hinweg jeweils die aggressivsten und die friedfertigsten Fische verpaart. Danach haben wir im Genom, also der Gesamtheit des Erbguts, mittels RNA-Sequenzierung nach Unterschieden in der genetischen Aktivierung gesucht.“ Das Ergebnis: Die beiden Linien unterschieden sich stark – in rund 500 Genen. Die Analyse deutet darauf hin, dass Gene, die mit dem Immunsystem zu tun haben, relevant sind und in aggressiven Fischen stärker ausgeprägt sind. Ein Gen für den Arsen-Metabolismus, das noch wenig charakterisiert ist, war dabei am signifikantesten. Beim Menschen wurde dieses Gen auch in Zusammenhang mit dem Krankheitsbild Schizophrenie gefunden.

Reichmann und seinen Forscherkolleginnen und -kollegen ist es damit gelungen, einen wichtigen Schritt nach vorne in der Verhaltensforschung zu machen. Ihre Ergebnisse zeigen, dass Aggression in Zebrafischen eine starke genetische Basis hat und der H3-Rezeptor dabei eine wichtige Rolle einnimmt. Das kann letztlich dazu beitragen, die bisher vielfach eingesetzten Beruhigungsmittel durch gezielte Medikamente gegen hoch aggressives Verhalten zu ersetzen. Doch bis dahin ist es freilich noch ein langer Weg. Florian Reichmann wird die Zeit nützen und will zurück an der Medizinischen Universität Graz eine Zebrafisch-Gruppe etablieren.


Zur Person

Florian Reichmann studierte Humanmedizin und schloss ein Doktoratsstudium in Neurowissenschaft an der Medizinischen Universität Graz ab. Er absolvierte seinen Postdoc am Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und forschte als Erwin-Schrödinger-Stipendiat von 2017 bis 2019 an der University of Leicester (UK). Seit August 2020 forscht er mit verschiedenen Modellorganismen am Otto Loewi Forschungszentrum an der Medizinischen Universität Graz zur genetischen und neurobiologischen Basis von emotional-affektivem, sozialem und kognitivem Verhalten im Rahmen neuropsychiatrischer Erkrankungen. Das Projekt „Genetische und Umweltfaktoren der Aggression in Zebrafischen“ wurde mit 170.000 Euro vom Wissenschaftsfonds FWF gefördert.


Publikationen

Reichmann F., Rimmer N., Tilley CA et al.: The zebrafish histamine H3 receptor modulates aggression, neural activity and forebrain functional connectivity, in: Acta Physiologica (Oxford, England) 2020

Reichmann F., Pilic J., Trajanoski S., Norton WHJ: Fighting the mirror: brain transcriptome response of high and low mirror aggression zebrafish. (in review)

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